上周，美国食品和药物管理局 (FDA) 做出了一项具有里程碑意义的决定，批准了两种涉及细胞基因疗法的治疗方法。

FDA 是美国卫生与公众服务部的一个机构，负责确保人类和兽药、疫苗和其他人类使用的生物制品以及医疗器械的安全性、有效性和保障。

FDA 批准的两种具有里程碑意义的治疗方法是 Casgevy 和 Lyfgenia，它们代表了有史以来第一个治疗 12 岁及以上患者镰状细胞病 (SCD) 的细胞基因疗法。

镰状细胞病是一种罕见、痛苦的遗传性血液疾病，在美国影响着超过 10 万人，其中最常见的是非裔美国人和西班牙裔美国人，全世界约有 2000 万人患有这种疾病。

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在这种情况下，主要问题是血红蛋白 (Hb) 发生突变，血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，负责向全身组织输送氧气。 红细胞通常呈圆盘状，但突变导致它们形成“镰刀”或新月形状。

这些镰状红细胞不易移动，并且往往粘在一起，限制血管中的流动并限制氧气输送到身体组织。 这会导致严重的疼痛和中风、感染和器官衰竭等问题。

镰状细胞病不仅是一种终生疾病，而且危及生命并可能导致过早死亡。 目前，治疗这种疾病的唯一方法是捐赠者的骨髓移植。 然而，它存在被免疫系统排斥的风险，而且寻找匹配捐献者的过程也很困难。 现在，人们正在研究基因疗法，以期为这种可能致命的疾病提供可能的治疗方法。

在最近批准的两种基因组编辑方法中，都使用患者自己的血液干细胞，这意味着患者本身就是捐赠者。 然后这些细胞被修改并最终返回给患者。

这种血液干细胞移植涉及单剂量、一次性输注。 在此过程中，在治疗前收集干细胞。 随后，患者接受清髓性调理，清除骨髓中的细胞。 然后，这些细胞会被 Casgevy 和 Lyfgenia 中经过修饰的细胞所取代。

接受这两种治疗方法的患者将接受长期研究，以评估产品的安全性和有效性，以及它们是否真正帮助患者康复、延长寿命以及是否有任何并发​​症。

基于细胞的基因疗法的这两项批准被视为针对潜在破坏性疾病和改善公众健康的“重要医学进步”。

“基因疗法有望提供更有针对性和更有效的治疗，特别是对于目前治疗选择有限的罕见疾病患者。”

– FDA 生物制品评估和研究中心治疗产品办公室主任 Nicole Verdun 医学博士说道。

创新的基因编辑技术

最近 FDA 批准的疗法之一 Casgevy 是第一个利用新型基因组编辑技术的疗法，标志着基因治疗领域的重大进步。 这项被称为 CRISPR/Cas9 的技术为 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 赢得了 2020 年诺贝尔奖。利用这些“基因剪刀”，研究人员和科学家可以精确地改变动物、植物和微生物的 DNA，这项技术拥有惊人的潜力。

基因组编辑或基因编辑是一组允许改变生物体 DNA 的技术。 这些工具可以针对基因组中的特定位置并准确地添加、删除或改变 DNA。 虽然已经开发了几种基因组编辑方法，但 CRISPR-Cas9 是一种流行的方法，它是成簇、规则间隔、短回文重复的缩写。

这种独特的基因组编辑技术 CRISPR/Cas9 可以通过添加、删除或修改 DNA 序列的部分来编辑基因组的部分内容。 这种基因编辑技术由于是一种简单、精确、更便宜、更高效和多功能的基因操作方式，在科学界引起了很大的轰动。

在 CRISPR/Cas9 中，有两个基本组件：匹配所需靶基因的向导 RNA 和 CRISPR 相关蛋白 9 或 Cas9，它会导致双链 DNA 断裂，从而允许对基因组进行任何更改。

这种基因编辑技术是对我们体内自然发生的基因组编辑系统的适应，并被细菌用作免疫防御。 因此，当我们感染病毒时，细菌会利用病毒的 DNA 片段将自己定位到自己的位置，从而创建 CRISPR 阵列。 这些 CRISPR 阵列是特殊的模式，可以让细菌记住病毒。

因此，当病毒再次攻击时，细菌会从 CRISPR 阵列中产生 RNA 片段（存在于大多数生物体和病毒中，对于大多数生物功能至关重要），这些片段识别病毒的 DNA 并附着在其特定区域。 在此阶段，细菌会使用分子剪刀Cas9编辑DNA，从而使病毒失效。

现在，这种免疫防御系统已适应编辑 DNA。 在这里，一小段聚合分子 RNA 被创建，其带有“引导”序列，该序列附加到细胞 DNA 和 Cas9 酶中的特定目标序列。 因此，当它被启动进入细胞时，引导 RNA 会识别计划的 DNA 序列，然后 Cas9（CRISPR 相关蛋白 9）会在特定位置分裂 DNA。 最后，利用细胞本身的 DNA 修复机制，对 DNA 进行改变。

因此，基因编辑对于人类疾病的预防和治疗非常有意义，科学家们正在努力确定这种方法对人类的使用是否安全有效。

目前，这种方法正在针对囊性纤维化、血友病和镰状细胞病等疾病的研究和临床试验中进行探索，它有望治疗和预防癌症、心脏病、糖尿病、阿尔茨海默病和艾滋病毒感染等更复杂的疾病。 然而，出于伦理和安全考虑，生殖细胞和胚胎基因组编辑在许多国家是非法的。

基于细胞的基因疗法的有效性

CRISPR 治疗由波士顿的 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 开发，是一种一次性干预措施，旨在缓解终生症状。 在这种针对镰状细胞病的治疗中，针对经历反复血管闭塞危机的 12 岁及以上患者，采用 CRISPR/Cas9 技术通过基因组编辑来改变患者的血液干细胞。

患者的 DNA 在目标区域被精确切割，然后改变的造血干细胞被转移回来。 在患者体内，这些细胞在骨髓内附着和繁殖，并增加特殊类型血红蛋白（胎儿血红蛋白或 HbF）的产生，促进氧气输送，防止红细胞镰状化。

数据显示，试验中总共有 44 名有两次血管闭塞危象 (VOC) 病史的镰状细胞病 (SCD) 成人和青少年患者接受了 Casgevy 治疗，其中 31 名患者有足够的随访时间可评估的。 在这 93.5% 的患者中，有 29 名患者至少连续 12 个月摆脱了严重的 VOC 发作。 同时，所有接受治疗的患者均成功移植，没有任何患者出现移植排斥或失败的情况。

与此同时，最常见的副作用是口腔溃疡、恶心、呕吐、头痛和瘙痒。 Casgevy 治疗的其他副作用包括血小板和白细胞水平低、肌肉骨骼疼痛、腹痛、发烧和白细胞计数低。

Lyfgenia 是 FDA 为制药商 Bluebird Bio Inc. 批准的另一种基于细胞的基因疗法。与基于 CRISPR 的疗法不同，这种疗法利用基因传递载体； 用于基因修饰的慢病毒载体。 在这种更传统的基因治疗形式中，有血管闭塞事件史的 SCD 患者的血液干细胞经过基因改造，产生 HbAT87Q。

HbAT87Q 是一种基因治疗衍生的血红蛋白，其功能与未受镰状细胞病影响的人体内产生的正常成人血红蛋白 A 类似。 然后将修饰的干细胞输送给患者，其中含有这种特殊的血红蛋白，镰状化和血流阻塞的风险较低。

谈到 Lyfgenia 的安全性和有效性，根据对患者进行的一项为期 24 个月的单臂多中心研究的数据分析，32 名患者（即 22 名患者）中的 88% 实现了血管闭塞事件的完全解决（VOE）在此期间。

至于副作用，血小板、红细胞和白细胞水平低下，以及嘴唇、口腔和喉咙的口腔溃疡是最基本的副作用。 还记录了发烧和低白细胞计数，这与化疗和潜在疾病一致。 此外，接受 Lyfgenia 治疗的患者也曾发生血液系统恶性肿瘤或血癌。 因此，接受该产品的患者应对这些恶性肿瘤进行终生监测。

新疗法的局限性

这两种疗法受到患者、家属、医疗服务提供者和医生的热切期待，从本质上显着改变了现状，使 SCD 被视为一种可治愈的疾病，而不是一种痛苦且令人衰弱的疾病。

费城儿童医院血液科主任 Alexis Thompson 博士在接受采访时表示：

“我认为这是该领域的关键时刻。 从实际发现 CRISPR、获得诺贝尔奖，到现在真正看到它成为批准的产品，我们的速度真是太了不起了。”

然而，这些新疗法并非没有问题。 首先，它们非常昂贵。 据 Vertex 称，每位患者的费用高达 220 万美元，这对于大多数（如果不是很多）家庭来说是遥不可及的。 这个数字甚至没有考虑到全部价格，因为与治疗相关的护理费用，如化疗或延长住院时间，使这个数字更高。 这些治疗有多个阶段，涉及数月的后续护理和恢复期。 事实上，不仅仅是Casgevy，Lyfgenia的批发价也同样昂贵，达到310万美元。

针对这些担忧，倡导者指出，患有这种疾病本身就会带来巨大的成本。 对于那些拥有商业保险的人来说，平均终身费用约为 170 万美元。 因此，避免 SCD 疾病终生并发症所节省的费用可以抵消高昂的初始治疗费用。 另一个重大挑战是保险范围。 只有在患者的保险公司同意付款后才能开始治疗，这个过程可能需要几个月的时间。

除了成本挑战之外，大多数医院都没有被授权提供这些突破性的治疗方法。 目前，Vertex 只允许 9 个中心提供 Casgevy 治疗，并计划最终扩大到约 50 个。同样，Bluebird 已为 Lyfgenia 授权了 27 个中心，并打算增加这一数量。

但即便如此，基因组编辑也需要严格而复杂的程序，而许多医院根本无法提供。 不仅镰状细胞病患者占大多数的国家缺乏先进的医疗中心，而且即使在美国，获得这种复杂的治疗方法也可能并不简单和广泛。

不过，这些并不是唯一的问题。 许多患者可能会发现治疗令人望而生畏，并且对治疗本身还有额外的担忧，例如编辑错误导致的潜在长期健康问题，这些问题仍然不确定。 FDA 对“脱靶”效应的风险特别谨慎，即基因编辑工具可能会改变非靶标 DNA，从而在未来造成意想不到的健康后果。 有鉴于此，该机构向 Lyfgenia 添加了黑框警告，称在某些情况下，它可能会导致某些血癌。 这一最强烈的安全警告标签是在临床试验中的两名患者死于某种白血病后发出的。

与此同时，这些疗法也显示出了治疗其他疾病的希望。 例如，基于 CRISPR 的治疗有可能治疗家族性高胆固醇血症（一种遗传性高胆固醇血症）和一种称为淀粉样变性的罕见肝脏疾病。 因此，对于那些生活因这种痛苦且危及生命的镰状细胞病而严重扰乱的人来说，这是一个重要的时刻，而且还有更多的可能性。

话虽如此，很明显，基因编辑治疗要变得更容易获得还有很长的路要走。 然而，这只是医学变革时代的开始。

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